Revatio 124

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solution 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Revatio pour l'injection est pour le traitement des patients adultes (18 ans) souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire qui sont actuellement prescrits Revatio par voie orale et qui sont temporairement incapables de prendre la thérapie par voie orale, mais sont par ailleurs cliniquement et hémodynamiquement stable. Revatio (oral) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire classés comme classe fonctionnelle OMS II et III, afin d'améliorer la capacité d'exercice. L'efficacité a été démontrée dans l'hypertension artérielle pulmonaire primitive et l'hypertension pulmonaire associée aux maladies du tissu conjonctif. 4.2 Posologie et mode d'administration Le traitement ne doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. En cas de détérioration clinique malgré le traitement Revatio, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées. Revatio solution injectable doit être administré à des patients déjà prescrits Revatio par voie orale comme un remplacement pour administration par voie orale dans des conditions où ils sont temporairement incapables de prendre un traitement Revatio par voie orale. La sécurité et l'efficacité de doses plus élevées de 12,5 ml (10 mg) TID n'a pas été établie. La dose recommandée est de 10 mg (correspondant à 12,5 ml) trois fois par jour administré sous forme d'injection intraveineuse en bolus (voir rubrique 6.6). Une dose de 10 mg de Revatio solution pour injection est prévu pour fournir une exposition du sildénafil et de son métabolite N-desméthyl et les effets pharmacologiques comparables à ceux d'une dose orale de 20 mg. Les patients utilisant d'autres médicaments En général, tout ajustement de la dose doit être administré qu'après une évaluation bénéfice-risque prudent. Un ajustement de la posologie à 10 mg deux fois par jour doit être envisagée lorsque le sildénafil est co-administré à des patients recevant déjà des inhibiteurs du CYP3A4 comme l'érythromycine ou le saquinavir. Un ajustement de la posologie à 10 mg une fois par jour est recommandée en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4 plus puissants tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone. Pour l'utilisation du sildénafil avec les inhibiteurs du CYP3A4 les plus puissants, voir rubrique 4.3. Les ajustements de dose pour le sildénafil peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5). (65 ans) Ajustements Dose âgées ne sont pas nécessaires chez les patients âgés. L'efficacité clinique mesurée par 6 minutes à pied la distance pourrait être moins chez les patients âgés. ajustement de la dose initiale ne sont pas nécessaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 30 ml / min). Un ajustement de la posologie à 10 mg deux fois par jour doit être envisagée qu'après une évaluation bénéfice-risque attention seulement si le traitement ne soit pas bien toléré. ajustement de la dose initiale ne sont pas nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh de classe A et B). Un ajustement de la posologie à 10 mg deux fois par jour doit être envisagée qu'après une évaluation bénéfice-risque attention seulement si le traitement ne soit pas bien toléré. Revatio est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubrique 4.3). Revatio solution pour injection est pas recommandé pour une utilisation en dessous de 18 ans, les enfants en raison de l'insuffisance des données sur la sécurité et l'efficacité. L'arrêt du traitement des données limitées suggèrent que l'interruption brutale de Revatio par voie orale n'a pas été associée à un rebond aggravation de l'hypertension artérielle pulmonaire. Cependant, pour éviter l'apparition possible d'une détérioration clinique soudaine pendant le retrait, une réduction progressive de la dose doit être envisagée. Une surveillance accrue est recommandée pendant la période d'arrêt. Méthode de Revatio solution d'administration pour l'injection est pour une utilisation par voie intraveineuse sous forme d'injection en bolus. Voir la section 6.6 pour les instructions d'utilisation. Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la section 6.1. La co-administration avec des donneurs de monoxyde d'oxyde (comme le nitrite d'amyle) ou nitrates sous quelque forme en raison des effets hypotenseurs des dérivés nitrés (voir rubrique 5.1). La co-administration d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs de guanylate cyclase, tels que riociguat, est contre car il peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5). Combinaison avec le plus puissant des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir) (voir rubrique 4.5). Les patients ayant une perte de vision dans un oeil en raison de antérieure non artéritique neuropathie optique ischémique (NOIAN), indépendamment du fait que cet épisode ait été associé ou non à une exposition inhibiteur de la PDE5 précédente (voir rubrique 4.4). La tolérance du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants, et son utilisation est donc contre-indiquée: insuffisance hépatique sévère, l'histoire récente d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde, hypotension sévère (pression artérielle 90/50 mmHg) lors de l'initiation. 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi Aucune donnée clinique est disponible pour le sildénafil administration intraveineuse chez les patients qui sont cliniquement ou hémodynamiquement instable. Son utilisation est donc pas recommandé chez ces patients. L'efficacité de Revatio n'a pas été établie chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire sévère (classe fonctionnelle IV). Si la situation clinique se détériore, les thérapies qui sont recommandés au stade sévère de la maladie (par exemple, l'époprosténol) doivent être pris en considération (voir rubrique 4.2). Le rapport bénéfice-risque du sildénafil n'a pas été établie chez les patients évalués pour être à la classe fonctionnelle OMS I hypertension artérielle pulmonaire. Des études avec le sildénafil ont été exécutées dans les formes d'hypertension artérielle pulmonaire liée à l'enseignement primaire (idiopathique), maladie du tissu conjonctif associé ou les maladies cardiaques congénitales formes associées de HAP (voir rubrique 5.1). L'utilisation du sildénafil dans d'autres formes de HAP est pas recommandée. La tolérance du sildénafil n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) et son utilisation est donc déconseillée. Lors de la prescription de sildénafil, les médecins devraient examiner attentivement si les patients avec certaines conditions sous-jacentes pourraient être affectées négativement par sildenafils légère à modérée effets vasodilatateurs, par exemple, les patients souffrant d'hypotension, les patients ayant une déplétion hydrique, obstruction sévère gauche de sortie ventriculaire ou d'un dysfonctionnement autonome (voir rubrique 4.4) . Facteurs de risque cardiovasculaire Dans l'expérience post-commerTadalistaation avec le sildénafil pour traiter la dysfonction érectile chez l'homme, les événements cardiovasculaires graves, y compris l'infarctus du myocarde, angor instable, la mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés en association temporelle avec l'utilisation du sildénafil. La plupart, mais pas la totalité, de ces patients présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements ont été signalés à se produire pendant ou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns ont été signalés à se produire peu de temps après l'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il est impossible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou d'autres facteurs. Sildenafil doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, fibrose caverneuse ou la maladie de Peyronie), ou chez les patients qui ont des conditions qui peuvent les prédisposer au priapisme (telles que l'anémie falciforme, le myélome multiple ou une leucémie) . érections prolongées et priapisme ont été rapportés avec le sildénafil dans l'expérience post-commerTadalistaation. Dans le cas d'une érection qui dure plus de 4 heures, le patient doit consulter immédiatement un médecin. Si le priapisme est pas traitée immédiatement, endommager le tissu pénien et entraîner une impuissance permanente pourrait entraîner (voir rubrique 4.8). Les crises Vaso de chez les patients souffrant d'anémie cellulaire s de ickle Sildenafil ne doivent pas être utilisés chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire secondaire à l'anémie falciforme. Dans les événements de l'étude clinique de crises vaso-occlusives nécessitant une hospitalisation ont été rapportés plus fréquemment par les patients recevant Revatio que ceux recevant le placebo conduisant à l'arrêt prématuré de cette étude. Les cas de défauts visuels ont été signalés spontanément dans le cadre de la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Les cas de non-artéritique neuropathie optique ischémique antérieure, une maladie rare, ont été signalés spontanément et dans une étude d'observation dans le cadre de la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8). En cas de anomalie visuelle soudaine, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé (voir rubrique 4.3). La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients recevant un alpha-bloquant en tant que co-administration peut entraîner une hypotension symptomatique chez les personnes sensibles (voir rubrique 4.5). Afin de minimiser le risque d'hypotension orthostatique, les patients doivent être hémodynamiquement stables sur la thérapie alpha-bloquant avant d'instaurer un traitement par sildénafil. Les médecins doivent informer les patients ce qu'il faut faire en cas de symptômes d'hypotension orthostatique. Des études avec des plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Il n'y a pas d'informations de sécurité sur l'administration de sildénafil à des patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénal actif. Sildénafil ne doit donc être administré à ces patients qu'après une évaluation minutieuse des avantages et des risques. La vitamine K antagonistes Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, il peut y avoir un potentiel de risque accru de saignement lorsque le sildénafil est initié chez les patients déjà en utilisant un antagoniste de vitamine K, en particulier chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une maladie du tissu conjonctif. Veno maladie - occlusive Pas de données disponibles avec le sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire associée à une maladie veino-occlusive pulmonaire. Cependant, les cas de danger pour la vie oedème pulmonaire ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement la prostacycline) lorsqu'il est utilisé chez ces patients. Par conséquent, si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent lorsque le sildénafil est administré chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée doit être envisagée. L'utilisation du sildénafil avec bosentan L'efficacité du sildénafil chez les patients déjà traités par bosentan n'a pas été démontré de façon concluante (voir sections 4.5 et 5.1). L'utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 L'innocuité et l'efficacité du sildénafil en cas de co-administré avec d'autres produits inhibiteurs de la PDE5, y compris le filagra, n'a pas été étudié chez les patients atteints d'HTAP et une telle utilisation concomitante est déconseillée (voir rubrique 4.5). 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Sauf indication contraire, les études d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée chez des sujets adultes de sexe masculin en bonne santé en utilisant sildénafil par voie orale. Ces résultats sont pertinents à d'autres populations et voies d'administration. Effets d'autres médicaments sur Prédictions de sildénafil par voie intraveineuse selon un modèle pharmacocinétique suggèrent que les interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs du CYP3A4 doit être inférieure à celle observée après l'administration du sildénafil par voie orale. L'ampleur de l'interaction devrait être réduit pour le sildénafil par voie intraveineuse, les interactions pour sildénafil par voie orale sont dues, au moins en partie, aux effets sur le métabolisme de premier passage par voie orale. Effets d'autres médicaments sur le sildénafil par voie orale Des études in vitro Sildenafil le métabolisme est principalement médiée par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 isoformes (route principale) et 2C9 (voie secondaire). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du sildénafil et inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance du sildénafil. Pour obtenir des recommandations de dose, voir les sections 4.2 et 4.3. L'administration concomitante de sildénafil par voie orale et époprosténol par voie intraveineuse a été évaluée (voir sections 4.8 et 5.1). L'efficacité et la sécurité du sildénafil co-administré avec d'autres traitements pour l'hypertension artérielle pulmonaire (par exemple, l'ambrisentan, iloprost) n'a pas été étudié dans des essais cliniques contrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas de co-administration. L'innocuité et l'efficacité du sildénafil en cas de co-administré avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 n'a pas été étudié chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.4). L'analyse pharmacocinétique de population des données des essais cliniques de l'hypertension artérielle pulmonaire a indiqué une réduction de la clairance du sildénafil et / ou une augmentation de la biodisponibilité orale en cas de co-administré avec des substrats du CYP3A4 et la combinaison des substrats du CYP3A4 et des bêta-bloquants. Ce sont les seuls facteurs qui ont un impact statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil par voie orale chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire. L'exposition au sildénafil chez les patients sur des substrats du CYP3A4 et des substrats du CYP3A4 ainsi que les bêta-bloquants était de 43 et 66 supérieur, respectivement, par rapport aux patients ne recevant pas ces classes de médicaments. L'exposition au sildénafil était 5 fois plus élevée à une dose orale de 80 mg trois fois par jour par rapport à l'exposition à une dose orale de 20 mg trois fois par jour. Cette gamme de concentration couvre l'augmentation de l'exposition au sildénafil observée dans les études conçues spécifiquement sur les interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs du CYP3A4 (sauf avec le plus puissant des inhibiteurs du CYP3A4, par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir). inducteurs du CYP3A4 ont semblé avoir un impact important sur la pharmacocinétique orale du sildénafil chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, qui a été confirmé dans l'étude d'interaction in vivo avec un inducteur du CYP3A4 bosentan. L'administration concomitante de bosentan (un inducteur modéré du CYP3A4, CYP2C9 et probablement du CYP2C19) 125 mg deux fois par jour avec le sildénafil par voie orale de 80 mg trois fois par jour (à l'état d'équilibre) administré pendant 6 jours chez des volontaires sains a entraîné une diminution 63 de ASC du sildénafil. Une analyse pharmacocinétique de population des données de sildénafil de patients atteints d'HTAP adultes dans les essais cliniques, y compris une étude de 12 semaines pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du sildénafil par voie orale de 20 mg trois fois par jour lorsqu'il est ajouté à une dose stable de bosentan (62,5 mg 125 mg deux fois par jour ) ont indiqué une diminution de l'exposition au sildénafil avec la co-administration bosentan, similaire à celle observée chez des volontaires sains (voir sections 4.4 et 5.1). L'efficacité du sildénafil doit être étroitement surveillée chez les patients utilisant concomitants inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis et la rifampicine. La co-administration de l'inhibiteur de protéase ritonavir, qui est un inhibiteur de P450 très puissant, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour) avec sildénafil par voie orale (dose unique de 100 mg) a entraîné une (4 fois) de 300 sildénafil C max et un (11 fois) de 1000 de l'ASC plasmatique du sildénafil. A 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore environ 200 ng / ml, comparativement à environ 5 ng / ml lorsque le sildénafil a été administré seul. Ceci est cohérent avec ritonavirs effets marqués sur une large gamme de substrats P450. Sur la base de ces résultats co-administration pharmacocinétique du sildénafil et de ritonavir est contre-indiqué chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.3). La co-administration de l'inhibiteur de la protéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour) avec le sildénafil par voie orale (dose unique de 100 mg) a entraîné une augmentation de 140 du sildénafil C max et une augmentation de 210 ASC du sildénafil . Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir. Pour obtenir des recommandations de dose, voir rubrique 4.2. Quand une dose unique de 100 mg de sildénafil par voie orale a été administré avec de l'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours), il y avait une augmentation de l'exposition systémique 182 sildénafil (AUC). Pour obtenir des recommandations de dose, voir rubrique 4.2. Chez des volontaires sains de sexe masculin, il n'y avait aucune preuve d'un effet de l'azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) sur le max AUC, C. T max. taux d'élimination constant, ou demi-vie ultérieure de sildénafil par voie orale ou de son métabolite circulant du capital. Aucun ajustement de la dose est nécessaire. Cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur de la CYP3A4 non spécifique, a provoqué une augmentation de 56 à des concentrations plasmatiques du sildénafil en cas de co-administré avec sildénafil par voie orale (50 mg) à des volontaires sains. Aucun ajustement de la dose est nécessaire. Le plus puissant des inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'itraconazole seraient censés avoir des effets similaires au ritonavir (voir rubrique 4.3). inhibiteurs du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone sont censés avoir un effet entre celle des inhibiteurs de ritonavir et CYP3A4 comme le saquinavir ou l'érythromycine, une augmentation de sept fois l'exposition est supposée. Par conséquent, les adaptations de dose sont recommandées lors de l'utilisation des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.2). L'analyse pharmacocinétique de population chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire recevant sildénafil par voie orale a suggéré que la co-administration de bêta-bloquants en association avec des substrats du CYP3A4 peut entraîner une augmentation supplémentaire de l'exposition au sildénafil, comparativement à l'administration de substrats du CYP3A4 seuls. Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme de la paroi de l'intestin CYP3A4 et peut donner lieu à des augmentations modestes des niveaux plasmatiques de sildénafil par voie orale. Aucun ajustement de la dose est nécessaire, mais l'utilisation concomitante de sildénafil et le jus de pamplemousse est pas recommandé. Des doses uniques de antiacide (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d'aluminium) n'a pas affecté la biodisponibilité orale du sildénafil. L'administration concomitante de contraceptifs oraux (éthinylestradiol 30 g) ne modifie pas la pharmacocinétique orale du sildénafil. Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux de potassium et de nitrate. En raison de la composante de nitrate, il a le potentiel d'avoir une interaction importante avec le sildénafil (voir rubrique 4.3). Effets du sildénafil par voie orale sur d'autres médicaments Les études in vitro Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoformes du cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (IC 50 M). Il n'y a pas de données sur l'interaction des inhibiteurs de la phosphodiestérase sildénafil et non spécifiques tels que la théophylline ou le dipyridamole. Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le sildénafil par voie orale (50 mg) a été co-administré avec le tolbutamide (250 mg) ou de warfarine (40 mg), qui sont tous deux métabolisés par le CYP2C9. sildénafil orale n'a eu aucun effet significatif sur l'exposition de l'atorvastatine (AUC a augmenté de 11), ce qui suggère que le sildénafil n'a pas d'effet cliniquement significatif sur le CYP3A4. Aucune interaction n'a été observée entre le sildénafil (dose orale unique de 100 mg) et l'acénocoumarol. sildénafil par voie orale (50 mg) ne potentialise pas l'augmentation du temps causée par l'acide acétylsalicylique (150 mg) saignement. sildénafil par voie orale (50 mg) ne potentialise les effets hypotenseurs de l'alcool chez des volontaires sains avec des teneurs maximales moyennes d'alcoolémie de 80 mg / dl. Dans une étude chez des volontaires sains sildénafil par voie orale à l'état d'équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 50 bosentan AUC (125 mg deux fois par jour). Une analyse pharmacocinétique de population des données à partir d'une étude des patients atteints d'HTAP adultes sur la thérapie de fond bosentan (62,5 mg - 125 mg deux fois par jour) a indiqué une augmentation (20 (95 CI: 9,8 à 30,8)) du bosentan AUC avec la co-administration de la constante sildenafil - state (20 mg trois fois par jour) d'une grandeur plus faible que celle observée chez des volontaires sains en cas de co-administré avec 80 mg de sildénafil trois fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.1). Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil par voie orale (100 mg) a été co-administré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus, il y a eu une diminution supplémentaire de la pression artérielle en décubitus systolique de 8 mmHg. La réduction supplémentaire correspondant à supination pression artérielle diastolique était de 7 mmHg. Ces réductions de la pression artérielle étaient d'une ampleur similaire à ceux observés lorsque le sildénafil a été administré seul à des volontaires en bonne santé. Dans trois études spécifiques d'interaction médicamenteuse, ont été administrés l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil par voie orale (25 mg, 50 mg ou 100 mg) simultanément à des patients atteints d'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) stabilisé sur la doxazosine thérapie. Dans ces populations de l'étude, des réductions additionnelles moyennes de systolique et diastolique en décubitus la pression artérielle de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, respectivement, et des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle debout de 6/6 mmHg, 11 / 4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés simultanément à des patients stabilisés sous traitement par doxazosine, il y avait des rapports peu fréquents de patients qui ont subi une hypotension orthostatique symptomatique. Ces rapports comprenaient des vertiges et des étourdissements, mais pas syncopes. L'administration concomitante de sildénafil à des patients prenant un traitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez les personnes sensibles (voir rubrique 4.4). Le sildénafil (100 mg dose unique par voie orale) n'a pas affecté la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'inhibiteur de protéase saquinavir, qui est un substrat du CYP3A4 / inhibiteur. Conformément à ses effets connus sur l'oxyde nitrique / GMPc (voir section 5.1), le sildénafil a été montré pour potentialiser les effets hypotenseurs des nitrates, et ses co-administration avec les donateurs ou les nitrates d'oxyde nitrique dans toute forme est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3 ). Riociguat: Les études précliniques ont montré l'effet d'abaissement lorsque les inhibiteurs de la PDE5 ont été combinés avec riociguat additif pression artérielle systémique. Dans les études cliniques, riociguat a été montré pour augmenter les effets hypotenseurs des inhibiteurs de la PDE5. Il n'y avait aucune preuve d'un effet clinique favorable de la combinaison dans la population étudiée. L'utilisation concomitante de riociguat avec des inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). sildénafil orale a eu un impact cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux (éthinylestradiol 30 g). Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes de potentiel et de la contraception chez les hommes et les femmes en raison du manque de données sur les effets de Revatio chez les femmes enceintes procréer, Revatio ne sont pas recommandés pour les femmes en âge de procréer, sauf en utilisant également des mesures contraceptives appropriées. Il n'y a pas de données sur l'utilisation du sildénafil chez les femmes enceintes. Les études animales ne révèlent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse et le développement embryo / foetal. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur le développement post-natal (voir rubrique 5.3). En raison du manque de données, Revatio ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes à moins que strictement nécessaire. On ne sait pas si le sildenafil pénètre dans le lait maternel. Revatio ne doit pas être administré aux mères qui allaitent. Les données non-cliniques ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de la fertilité (voir rubrique 5.3). 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Revatio a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme le vertige et la vision altérée ont été rapportés dans les essais cliniques avec le sildénafil, les patients doivent être conscients de la façon dont ils pourraient être affectés par Revatio, avant de conduire ou d'utiliser des machines. réactions 4.8 Effets indésirables indésirables résultant de l'utilisation de Revatio par voie intraveineuse sont semblables à ceux qui sont associés à l'utilisation de Revatio par voie orale. Comme il existe peu de données pour une utilisation Revatio par voie intraveineuse et puisque les modèles pharmacocinétiques prédisent que 20 mg par voie orale et 10 mg formulations intraveineuses donneront des expositions plasmatiques similaires, les informations de sécurité pour intraveineuse Revatio est pris en charge par celle de Revatio par voie orale. Une dose de 10 mg de Revatio solution pour injection est prévu pour fournir une exposition totale du sildénafil libre et son métabolite N-desméthyl et leurs effets pharmacologiques combinés comparables à ceux d'une dose orale de 20 mg. A1481262 d'étude était un centre unique, dose unique, étude ouverte pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique d'une dose intraveineuse unique de sildénafil (10 mg) administrée en une injection en bolus à des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) qui étaient déjà recevoir et stable orale Revatio 20 mg trois fois par jour. Un total de 10 sujets de HAP inscrits et ont terminé l'étude. Les changements de posture moyennes systolique et diastolique la pression artérielle au cours du temps étaient de petite taille (10 mm Hg) et renvoyés vers la ligne de base au-delà de 2 heures. Aucun symptôme d'hypotension ont été associés à ces changements. Les variations moyennes de la fréquence cardiaque étaient cliniquement insignifiants. Deux sujets ont connu un total de 3 réactions indésirables (rinçage, flatulences et bouffées de chaleur). Il y avait une réaction indésirable grave chez un sujet grave cardiomyopathie ischémique qui ont connu une fibrillation ventriculaire et la mort étude post 6 jours. Il a été jugé sans rapport avec le médicament à l'étude. Dans l'étude pivot contrôlée versus placebo de Revatio dans l'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 207 patients ont été randomisés pour et traité avec 20 mg, 40 mg ou 80 doses TID mg de Revatio par voie orale et 70 patients ont été randomisés au placebo. La durée du traitement était de 12 semaines. La fréquence globale d'interruption du sildénafil chez les patients traités à des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg TID a été de 2,9, 3,0 et 8,5 respectivement, comparativement à 2,9 avec le placebo. Sur les 277 sujets traités dans l'étude pivot, 259 est entré dans une étude d'extension à long terme. Des doses allant jusqu'à 80 mg trois fois par jour (4 fois la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour) ont été administrés et après 3 ans 87 183 patients sur le traitement de l'étude recevaient Revatio 80 mg TID. Dans une étude de Revatio comme un complément à époprosténol par voie intraveineuse dans l'hypertension artérielle pulmonaire contrôlée par placebo, un total de 134 patients ont été traités par Revatio par voie orale (en un titrage fixe à partir de 20 mg, 40 mg et 80 mg, trois fois par jour comme toléré) et époprostenol, et 131 patients ont été traités avec un placebo et époprosténol. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence globale d'interruptions du sildénafil / époprosténol patients en raison d'événements indésirables a été de 5,2 contre 10,7 chez les patients sous placebo / époprosténol. Les réactions indésirables aux médicaments nouvellement signalés, survenus plus fréquemment dans le groupe sildénafil / époprosténol, étaient hyperémie oculaire, vision floue, la congestion nasale, des sueurs nocturnes, des maux de dos et la bouche sèche. Les événements indésirables connus maux de tête, bouffées de chaleur, douleurs dans les extrémités et l'oedème ont été notés dans une fréquence plus élevée dans le sildénafil / époprosténol patients traités par rapport au placebo / époprosténol patients traités. Parmi les sujets qui ont terminé l'étude initiale, 242 est entré dans une étude d'extension à long terme. Des doses allant jusqu'à 80 mg TID ont été administrés et après 3 ans 68 133 patients sur le traitement de l'étude recevaient Revatio 80 mg TID. Dans les études Revatio deux contrôlées par placebo par voie orale des événements indésirables étaient généralement légers à modérés. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence supérieure ou égale à 10) sur Revatio par rapport au placebo étaient les céphalées, bouffées de chaleur, la dyspepsie, la diarrhée et des douleurs dans les extrémités. Tableau des effets indésirables Les effets indésirables qui se sont produits en 1/100) et non connus (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les rapports de l'expérience post-commerTadalistaation sont inclus en italique. classe MedDRA par système organe (de V.14.0) Ces événements indésirables / réactions ont été rapportés chez des patients prenant du sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme (MED). La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme à www. mhra. gov. uk/yellowcard. Dans les études de bénévolat à dose unique de doses orales allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles, mais les taux et sévérités incidence ont été augmentés. À des doses orales uniques de 200 mg, l'incidence des effets indésirables (maux de tête, bouffées vasomotrices, étourdissements, dyspepsie, congestion nasale, et la vision altérée) a été augmenté. En cas de surdosage, les mesures habituelles devraient être adoptées selon les besoins. Une dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance du sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé dans l'urine. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: urologiques, les médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, code ATC: G04BE03 Mécanisme d'action Sildenafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) de la phosphodiestérase de type spécifique 5 (PDE5), l'enzyme qui est responsable de la dégradation de la GMPc. En dehors de la présence de cette enzyme dans le corps caverneux du pénis, de la PDE5 est également présent dans le système vasculaire pulmonaire. Sildenafil, par conséquent, augmente le GMPc dans les cellules lisses vasculaires pulmonaires musculaires résultant de la relaxation. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire cela peut conduire à une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, vasodilatation dans la circulation systémique. Des études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité de 10 fois par rapport à la PDE6, qui est impliqué dans la voie de phototransduction dans la rétine. Il y a une sélectivité 80 fois plus PDE1, et plus de 700 fois par rapport à la PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil a une sélectivité supérieure à 4000 fois pour PDE5 sur PDE3, la phosphodiestérase isoforme spécifique de l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque. Sildenafil provoque des baisses légères et transitoires de la pression artérielle systémique qui, dans la majorité des cas, ne se traduit pas par des effets cliniques. Après administration orale chronique de 80 mg trois fois par jour pour les patients souffrant d'hypertension systémique du changement moyen de la ligne de base de la pression systolique et de la pression artérielle diastolique était respectivement une baisse de 9,4 mmHg et 9,1 mm Hg. Après administration orale chronique de 80 mg trois fois par jour pour les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire des effets moindres dans la réduction de la pression artérielle ont été observés (une réduction à la fois de la pression systolique et diastolique de 2 mmHg). A la dose orale recommandée de 20 mg trois fois par jour, aucune diminution de la pression systolique ou diastolique ont été observées. Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg chez des volontaires sains produit aucun effet cliniquement significatif sur l'ECG. Après l'administration chronique de 80 mg trois fois par jour pour les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire effets cliniquement pertinents sur l'ECG ont été signalés. Dans une étude sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints d'une maladie sévère coronarienne (CAD) (70 sténose d'au moins une artère coronaire), la moyenne de repos pressions systolique et diastolique a diminué de 7 et 6 respectivement, par rapport à la valeur initiale. pulmonaire pression artérielle systolique a diminué de 9 moyenne. Sildenafil n'a montré aucun effet sur le débit cardiaque, et n'a pas altéré le débit sanguin dans les artères coronaires sténosées. Des différences légères et transitoires de la discrimination des couleurs (bleu / vert) ont été détectés dans certains sujets en utilisant le test 100 teinte Farnsworth-Munsell à 1 heure après une dose de 100 mg, sans effets évidents après 2 heures après la dose. Le mécanisme postulé pour ce changement de discrimination de couleur est liée à l'inhibition de la PDE6, qui est impliqué dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité au contraste. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales en médicaments. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients